8月26日，記者從國家納米科學中心官網(wǎng)了解到，科學家們研發(fā)了一種新型光譜抗抗新冠納米材料，該成果于8月22日發(fā)表于納米領域國際頂級期刊《自然—納米技術(shù)》，題目為“A nanomaterial targeting the spike protein captures SARS-CoV-2 variants and promotes viral elimination”。

(資料圖片僅供參考)

據(jù)了解，該納米材料對新冠病毒及多種突變株具有廣譜抗病毒活性作用，在細胞、人呼吸道類器官和動物水平中均證明了其優(yōu)異的抗病毒療效。研究有望為現(xiàn)今急需的廣譜抗新冠藥物研發(fā)提供新策略，但距離成為真正的上市藥物還需要經(jīng)過一系列的臨床試驗檢驗。

研究是中國科學院深圳先進技術(shù)研究院聯(lián)合國家納米科學中心、中國科學院高能物理研究所和中國科學院昆明動物研究所的合作成果。

已在細胞、類器官和小鼠上證實抗病毒效果

研究團隊基于新冠病毒的宿主侵染機制，研發(fā)了一種可選擇性高效結(jié)合新冠病毒刺突蛋白的銅銦磷硫二維納米材料（CIPS）。

CIPS能選擇性地高效結(jié)合包括德爾塔和奧密克戎在內(nèi)的多種新冠變異病毒的刺突蛋白（S蛋白），進而阻斷新冠病毒侵染宿主細胞。該研究解釋了CIPS結(jié)合新冠病毒S蛋白的氨基酸位點并闡明了其抗病毒機制，并在細胞、類器官和小鼠動物模型上證實了其抗新冠病毒效果，即CIPS能高效抑制新冠病毒的宿主侵染，并有效緩解新冠病毒感染引起的小鼠肺部炎癥，促進病毒的宿主清除。該研究基于“納米蛋白冠”的原理和性質(zhì)，設計高效捕獲新冠病毒刺突蛋白的新型納米材料，研究為開發(fā)廣譜抗新冠病毒藥物提供了新的思路和策略。

納米材料可阻斷病毒和宿主細胞的有效接觸

新冠病毒如何入侵人體呢？位于新冠病毒表面的S蛋白如同一把“鑰匙”，通過該蛋白的受體結(jié)合域（RBD）與細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）受體這個“門鎖”結(jié)合后，能打開細胞的大門，使得病毒入侵宿主細胞。而S蛋白及其RBD結(jié)構(gòu)域這把“鑰匙”，就成為治療性藥物、中和抗體及疫苗的主要靶標。

隨著時間推移，新冠病毒的突變產(chǎn)生了大量變異毒株。這些變異毒株的共同特點是S蛋白存在不同的氨基酸突變位點，以目前最流行的奧密克戎毒株為例，其S蛋白有30余處突變位點，其中RBD區(qū)域的突變數(shù)量高達15個。氨基酸位點突變可能會影響中和抗體和疫苗的效果。近期研究顯示，目前多種針對新冠病毒的中和性抗體對奧密克戎變異毒株效力顯著降低。

納米材料作為疫苗、抗體或抗病毒藥物的遞送載體被廣泛研究。但納米材料也可通過與病毒表面蛋白之間的相互作用，阻斷病毒和宿主細胞的有效接觸，抑制新冠病毒的宿主侵染，因此具有成為抗病毒藥物的潛質(zhì)。

CIPS能高效結(jié)合新冠病毒以及4種VOC變異株

研究人員從一系列納米材料中篩選出了具有優(yōu)異抗新冠病毒性能的二維納米材料CIPS。其在細胞水平顯著抑制了病毒對宿主細胞的侵染，且毒性低，藥物安全性選擇指數(shù)（selectivity index）高，具有優(yōu)異的成藥潛能。研究人員利用人呼吸道類器官模型，確認了CIPS抗病毒有效性，證實其能夠降低呼吸道上皮組織受新冠病毒侵染而引發(fā)的上皮損傷。最后，研究人員利用小鼠新冠病毒侵染模型驗證了CIPS的抗新冠效果，其在充當預防性和治療性藥物時，均可顯著降低新冠病毒對肺組織的侵染，抑制新冠病毒引起的肺部炎癥。

目前已發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變異毒株超1000種，其中Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron由于其明顯致病性和廣泛傳播性，被世界衛(wèi)生組織（WHO）定義為 “需要關注”的變異毒株（VOC，variant of concern）。

當前使用的疫苗和中和抗體對VOC的有效性尚存在爭議，多項研究已證實部分中和抗體對Omicron無效。研究團隊發(fā)現(xiàn)CIPS能選擇性、高效地結(jié)合新冠病毒以及4種VOC變異株（Alpha、Beta、Delta、Omicron）S蛋白，與RBD結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，既能改變RBD的結(jié)構(gòu)，又能競爭性結(jié)合其ACE2受體的結(jié)合區(qū)域，導致S蛋白這把“鑰匙”無法識別宿主細胞受體的“門鎖”，從而能夠廣譜地抑制新冠病毒及變異株入侵宿主細胞。

由于CIPS與新冠病毒的高親和性是其抗病毒基礎，闡明兩者結(jié)合的界面結(jié)構(gòu)非常必要。因此，研究人員利用大連相干光源生物質(zhì)譜實驗站賴氨酸反應性分析表征技術(shù)和分子動力學模擬，表征了CIPS與新冠病毒及突變株的S蛋白RBD結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點，揭示了CIPS抗病毒的分子機制，為后續(xù)CIPS的藥用開發(fā)奠定了理論基礎。

在細胞、類器官和小鼠動物模型上的實驗表明，CIPS結(jié)合新冠病毒后，不僅能夠高效地抑制病毒對宿主細胞的侵染，還可促進巨噬細胞對病毒的清除。巨噬細胞是機體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要功能的效應細胞，能夠高效清除外源入侵物。CIPS作為外源物質(zhì)，在肺部能被巨噬細胞識別、捕獲并降解。同時，CIPS作為一種可降解二維納米材料，能夠充當“膠水”或“陷阱”，特異性粘附新冠病毒表面的刺突蛋白，捕獲并附著病毒顆粒形成病毒-CIPS復合物，引起巨噬細胞對病毒-CIPS復合物的攝取、降解和清除，誘發(fā)后續(xù)抗病毒免疫反應，提高抗病毒效率。

CIPS安全有效且具有良好生物相容性

良好的生物相容性是納米材料安全應用于生物醫(yī)學領域的前提。為了進一步評估CIPS的生物安全性，研究人員基于電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS），研究了CIPS在小鼠體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的生理過程，并聯(lián)合同步輻射軟X射線透射成像（Nano-CT）、X射線熒光成像（XRF）、X射線吸收譜學（XAFS）等技術(shù)，在單細胞和組織水平上觀察了CIPS的細胞和組織攝取、吸收、分布、降解與代謝、排泄等行為，表明通過鼻滴給藥的CIPS能夠在7天內(nèi)從小鼠肺部快速代謝，代謝產(chǎn)物可通過尿液排出體外。

此外，CIPS極少進入血液及其他內(nèi)臟組織，未觀察到對各組織器官的損傷，且未見誘發(fā)血液毒性及系統(tǒng)性免疫毒性。以上結(jié)果表明CIPS是一種安全高效、具有良好生物相容性和生物可降解性的納米材料。